В основе FoldIt лежит весьма серьезная вычислительная биология — статистический потенциал Rosetta, пожалуй, лучший на сегодняшний момент. Именно он оценивает, на сколько хороша текущая конформация белка. Фишка FoldIt немного в ином: даже имея супер-клевый и максимально сглаженный потенциал, вы все равно будете бороться с задачей поиска глобального максимума невыпуклого функционала. Это вычислительно очень сложная задача, чаще всего просто нерешаемая. А вот человеки такие задачки, потенциально, решают хорошо.
Подход, действительно, можно использовать и для фолдинга (в том числе многоцепочечных белков, где докинг — часть процесса), и для поиска не супер-стабильных комплексов типа антитело-антиген. И хоть несколько раз ручной подход давал неплохие результаты, это явно не индустриальное решение, где требуется сворачивать и предсказывать комплексы для сотен белков в год. Здесь гораздо правильнее руководствоваться правилом, что хоть упомянутые задачи и неразрешимы для всех белков, они могут быть решены для каждого белка. То есть искать закономерности, характерные для конкретного класса и всячески их утилизировать. Что Александр в своей работе и делал.
У нас есть варианты со SPIKE, RBD и эпитопными кассетами. Отдельно PCS не рассматривали как мишень. Но тут не только мы, в целом среди вакцин сейчас наблюдается интерес либо к полноразмерному SPIKE, либо к RBD. Тут же есть еще необходимость у выработавшихся антител сделать препятствие RBD/ACE2 взаимодействия, а посадка антитела в другое место может этого эффекта не вызвать.
Что касается антител, для тяжелых случаев anti-SARS-CoV-2 mAb уже довольно бесполезны, там высокая копийность вируса, да и основные эффекты уже вызваны вторичными причинами. Так что колоть такие антитела имеет смысл как можно раньше, а это выливается в проблемы, о которых я писал. Вакцинация же одних только групп максимального риска (врачи, полиция и т.д.) уже может дать сильный эффект снижения нагрузки на систему.
Левилимаб — оригинальное антитело. У него другая последовательность, ГЛФ и даже способ введения — подкожный. Разработка закончилась уже давно, сейчас активно идет третья фаза в ревматоидном артрите, но вот как жизнь повернулась.
Правда, SPIKE не супер-консервативный, но именно он сильнее всего экспонирован на поверхности вируса, а потому является предпочтительной целью для В-клеточного иммунного ответа. Многочисленные секвенирования (придется зарегистрироваться) образцов SARS-CoV-2 из различных пациентов показывают, что текущий мутагенез довольно умеренный и использование RBD оправдано. В случае значительного изменения вируса, конечно, придется делать новую вакцину. Но по накатанным рельсам это может стать рутиной, как ежегодный выпуск противогриппозных вакцин.
Вакцина и моноклональное антитело решают разные задачи. Первая — часть превентивных профилактических мер, второе — уже терапия. Исходный заказ был именно на вакцину. Да и производство антител в требуемых сейчас объемах (если мы говорим о тотальной терапии всех COVID-положительных) задача малореальная. Для тяжелых случаев мы буквально несколько дней назад зарегистрировали anti-IL6R mAb для купирования цитокинового шторма.
Information
Rating
Does not participate
Location
Санкт-Петербург, Санкт-Петербург и область, Россия
В основе FoldIt лежит весьма серьезная вычислительная биология — статистический потенциал Rosetta, пожалуй, лучший на сегодняшний момент. Именно он оценивает, на сколько хороша текущая конформация белка. Фишка FoldIt немного в ином: даже имея супер-клевый и максимально сглаженный потенциал, вы все равно будете бороться с задачей поиска глобального максимума невыпуклого функционала. Это вычислительно очень сложная задача, чаще всего просто нерешаемая. А вот человеки такие задачки, потенциально, решают хорошо.
Подход, действительно, можно использовать и для фолдинга (в том числе многоцепочечных белков, где докинг — часть процесса), и для поиска не супер-стабильных комплексов типа антитело-антиген. И хоть несколько раз ручной подход давал неплохие результаты, это явно не индустриальное решение, где требуется сворачивать и предсказывать комплексы для сотен белков в год. Здесь гораздо правильнее руководствоваться правилом, что хоть упомянутые задачи и неразрешимы для всех белков, они могут быть решены для каждого белка. То есть искать закономерности, характерные для конкретного класса и всячески их утилизировать. Что Александр в своей работе и делал.
У нас есть варианты со SPIKE, RBD и эпитопными кассетами. Отдельно PCS не рассматривали как мишень. Но тут не только мы, в целом среди вакцин сейчас наблюдается интерес либо к полноразмерному SPIKE, либо к RBD. Тут же есть еще необходимость у выработавшихся антител сделать препятствие RBD/ACE2 взаимодействия, а посадка антитела в другое место может этого эффекта не вызвать.
Что касается антител, для тяжелых случаев anti-SARS-CoV-2 mAb уже довольно бесполезны, там высокая копийность вируса, да и основные эффекты уже вызваны вторичными причинами. Так что колоть такие антитела имеет смысл как можно раньше, а это выливается в проблемы, о которых я писал. Вакцинация же одних только групп максимального риска (врачи, полиция и т.д.) уже может дать сильный эффект снижения нагрузки на систему.
Левилимаб — оригинальное антитело. У него другая последовательность, ГЛФ и даже способ введения — подкожный. Разработка закончилась уже давно, сейчас активно идет третья фаза в ревматоидном артрите, но вот как жизнь повернулась.
Правда, SPIKE не супер-консервативный, но именно он сильнее всего экспонирован на поверхности вируса, а потому является предпочтительной целью для В-клеточного иммунного ответа. Многочисленные секвенирования (придется зарегистрироваться) образцов SARS-CoV-2 из различных пациентов показывают, что текущий мутагенез довольно умеренный и использование RBD оправдано. В случае значительного изменения вируса, конечно, придется делать новую вакцину. Но по накатанным рельсам это может стать рутиной, как ежегодный выпуск противогриппозных вакцин.
Вакцина и моноклональное антитело решают разные задачи. Первая — часть превентивных профилактических мер, второе — уже терапия. Исходный заказ был именно на вакцину. Да и производство антител в требуемых сейчас объемах (если мы говорим о тотальной терапии всех COVID-положительных) задача малореальная. Для тяжелых случаев мы буквально несколько дней назад зарегистрировали anti-IL6R mAb для купирования цитокинового шторма.