Нормальным, здоровым людям информация, изложенная ниже, в принципе нужна лишь для расширения кругозора, однако если у вас серьезные проблемы со здоровьем, которые ученые только пробуют эффективно лечить. Или же вы просто достаточно безрассудны рискованны и хотите достичь быстрых успехов, например, в спорте, или просто любите пичкать себя слабо изученными препаратами, прошу под кат.
Для начала стоит ввести несколько понятий:
Human equivalent dose (HED) — это количество вещества, которое необходимо ввести человеку для достижения результатов аналогичных тем, что получены при исследовании на животных.
Maximum recommended starting dose (MRSD) — рекомендуемая максимальная стартовая дозировка для использования в первичных испытаниях на людях. Предполагается, что MRSD не вызывает побочных эффектов у взрослых и здоровых людей,
NOAEL (no observed adverse effect level) — это максимальная доза, при которой не возникает существенного повышения частоты возникновения побочных эффектов или их тяжести (по сравнению с контрольной группой),
NOEL — доза при которой не выявляется вообще никаких эффектов,
LOAEL – минимальная доза, вызывающая побочные эффекты,
MTD – максимальная доза, при которой демонстрируется приемлемый уровень токсичности.
Так какую же дозу вещества необходимо взять для человека? Самый логичный ответ, что доза зависит от массы тела, но почему мы не можем просто взять дозу животного mg/kg и экстраполировать её на среднего человека?
В ряде случаев рассчитать дозу от массы можно, например, если NOAEL доза mg/kg одинакова для широкого круга видов. В большинстве же случаев, большие животные, к которым, несомненно, относится и человек имеют более низкий уровень метаболизма и физиологические процессы у них идут медленнее, т.е. более крупным животным требуется меньшая доза препарата в расчете на массу.
Ряд исследователей в середине XX века, Freireich et al. (1966) and Schein et al. (1970), предложили приводить дозировки не к mg/kg, а к mg/m², т.е не к массе объекта, а к площади поверхности объекта.
Немного формул и расчётов:
Где коэффициент
, где K это значение уникальное для каждого вида (Freireich et al. 1966) или 
, где можно уже обходиться без K(Boxenbaum and DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).
Обычно для приведения дозы к mg/m² аллометрический показатель ( b) берут равным 0.67, но некоторые исследования (включая данные полученные Фрейрихом) показывают, что для вычисления MTD лучше подходит коэффициент 0.75, например, в межвидовых исследованиях на канцерогенность используется именно фактор
(EPA 1992). Однако на сегодняшний день нет данных, позволяющих выбрать оптимальный метод конвертации NOAELs в HEDs. Коэффициенты были рассчитаны для широкого диапазона весов животных и человека используя
или
чтобы оценить влияние данных параметров на выбор начальной дозировки.
Подводя маленький итог:
На сегодня формула выглядит следующим образом:
Примеры самостоятельных расчетов:
1) Из mg/kg в mg/m²
Чтобы сконвертировать дозу для человека или животного из mg/kg в mg/m², умножим дозу в mg/kg на коэффициент
. Коэффициент измеряется в kg/m² и эквивалентен весу тела разделенному на площадь поверхности тела.
Формула: mg/kg × = mg/m²
2) Конвертация из mg/kg в mg/kg(HED) в два шага
Формула: (animal mg/kg dose × animal) ÷ human = human mg/kg dose
На примере дозировки 15mg/kg для собаки: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg/m² ÷ 37 = 8 mg/kg(HED)
3) Конвертация из mg/kg в mg/kg(HED) за один шаг
Вычисления из второго примера можно упростить, скомбинировав два шага. HED можно вычислить напрямую разделив дозу для животного на отношение [kmhuman/kmanimal] (третий столбец второй таблицы) или умножив на обратное отношение (четвертый столбец второй таблицы).
Например:
Собака — человек: 15mg/kg ÷ 1.8 = 8mg/kg (HED)
Крыса — человек: 25mg/kg ÷ 6.2 = 4 mg/kg (HED)
Обезьяна — человек: 50mg/kg ÷ 3.1 = 16mg/kg (HED)
Но HED это не финишная точка, ведь как показано выше этот тип дозировки может сильно разниться от вида к виду, так как же, наконец, вычислить дозу для человека?
Берем HED, вычисленную для наиболее подходящего, в каждом конкретном случае вида. Если кратко, то обычно самый подходящий вид, это тот для которого вычисленная HED минимальна, в примере выше это крыса. Однако если копнуть чуть глубже, мы столкнемся с тем, что существуют факторы влияющие на выбор того самого вида: (1) разница в абсорбции, распределении в тканях, метаболизме, выделении лекарства и (2) гипотезы или предыдущие исследования, позволяющие предположить, что конкретный вид является наиболее предпочтительным в данном случае.
Определяющим аспектом для некоторых препаратов может являться способность конкретного вида к экспрессии соответствующих рецепторов или эпитопов. Затем разделив выбранную HED на фактор безопасности мы получим MRSD. Исторически сложилось, что фактор безопасности равен 10, однако он может быть, как увеличен, так и понижен, в зависимости от имеющихся данных.
В качестве примера можно взять противоэпилептический препарат Прегабалин, Pfizer в своем MSDS приводит NOAEL дозировку для обезьян 100 mg/kg, что транслируется в 32 mg/kg(HED), или 3.2mg/kg(MRSD). Примечательно, что Европейское медицинское агентство приводит дозировки для первой фазы клинических исследований в диапазоне 5-300mg, однако мне не удалось найти отчеты, в которых бы были упомянуты дозировки ниже, чем 25mg.
Вот так выглядит схема, рекомендованная FDA для определения MRSD в исследованиях на людях.
Конечно, подход, описанный в этой статье далеко не единственный, существуют иные методы, в том числе, основанные на построении фармакологических моделей, но это тема отдельного разговора, которую я постараюсь развить если этот материал покажется читателям интересным.
Литература:
1) A simple practice guide for dose conversion between animals and human
J Basic Clin Pharm. March 2016-May 2016; 7(2): 27–31.
2) MSDS for Lyrica tablets Pfizer
3) Dose translation between laboratory animals and human in preclinical and clinical phases of drug development.
Drug Dev Res. 2018 Oct 21. doi: 10.1002/ddr.21461. [Epub ahead of print]
4) www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf
Для начала стоит ввести несколько понятий:
Human equivalent dose (HED) — это количество вещества, которое необходимо ввести человеку для достижения результатов аналогичных тем, что получены при исследовании на животных.
Maximum recommended starting dose (MRSD) — рекомендуемая максимальная стартовая дозировка для использования в первичных испытаниях на людях. Предполагается, что MRSD не вызывает побочных эффектов у взрослых и здоровых людей,
NOAEL (no observed adverse effect level) — это максимальная доза, при которой не возникает существенного повышения частоты возникновения побочных эффектов или их тяжести (по сравнению с контрольной группой),
NOEL — доза при которой не выявляется вообще никаких эффектов,
LOAEL – минимальная доза, вызывающая побочные эффекты,
MTD – максимальная доза, при которой демонстрируется приемлемый уровень токсичности.
Так какую же дозу вещества необходимо взять для человека? Самый логичный ответ, что доза зависит от массы тела, но почему мы не можем просто взять дозу животного mg/kg и экстраполировать её на среднего человека?
В ряде случаев рассчитать дозу от массы можно, например, если NOAEL доза mg/kg одинакова для широкого круга видов. В большинстве же случаев, большие животные, к которым, несомненно, относится и человек имеют более низкий уровень метаболизма и физиологические процессы у них идут медленнее, т.е. более крупным животным требуется меньшая доза препарата в расчете на массу.
Ряд исследователей в середине XX века, Freireich et al. (1966) and Schein et al. (1970), предложили приводить дозировки не к mg/kg, а к mg/m², т.е не к массе объекта, а к площади поверхности объекта.
Немного формул и расчётов:
Где коэффициент
, где K это значение уникальное для каждого вида (Freireich et al. 1966) или , где можно уже обходиться без K(Boxenbaum and DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).Обычно для приведения дозы к mg/m² аллометрический показатель ( b) берут равным 0.67, но некоторые исследования (включая данные полученные Фрейрихом) показывают, что для вычисления MTD лучше подходит коэффициент 0.75, например, в межвидовых исследованиях на канцерогенность используется именно фактор
(EPA 1992). Однако на сегодняшний день нет данных, позволяющих выбрать оптимальный метод конвертации NOAELs в HEDs. Коэффициенты были рассчитаны для широкого диапазона весов животных и человека используя или
чтобы оценить влияние данных параметров на выбор начальной дозировки.
Подводя маленький итог:
- Изменение аллометрического показателя с 0.67 на 0.75, имеет наибольший эффект для небольших видов, например, для мышей коэффициент изменился практически в два раза.
- Применение показателя b = 0.75, приводит к использованию более высоких, агрессивных и потенциально более токсичных доз лекарственных средств.
- Ограниченные данные показывают, что использование b=0.75 наиболее оправдано в исследованиях различных противораковых препаратов.
- Пока не будет доказано обратное, HED будет рассчитываться, базируясь на показателе b = 0.67
- Не было замечено заметного влияния веса тела животного на расчет HED, в пределах исследуемых диапазонов.
На сегодня формула выглядит следующим образом:
Примеры самостоятельных расчетов:
1) Из mg/kg в mg/m²
Чтобы сконвертировать дозу для человека или животного из mg/kg в mg/m², умножим дозу в mg/kg на коэффициент
. Коэффициент измеряется в kg/m² и эквивалентен весу тела разделенному на площадь поверхности тела.Формула: mg/kg ×
= mg/m²2) Конвертация из mg/kg в mg/kg(HED) в два шага
Формула: (animal mg/kg dose × animal
) ÷ human = human mg/kg doseНа примере дозировки 15mg/kg для собаки: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg/m² ÷ 37 = 8 mg/kg(HED)
3) Конвертация из mg/kg в mg/kg(HED) за один шаг
Вычисления из второго примера можно упростить, скомбинировав два шага. HED можно вычислить напрямую разделив дозу для животного на отношение [kmhuman/kmanimal] (третий столбец второй таблицы) или умножив на обратное отношение (четвертый столбец второй таблицы).
Например:
Собака — человек: 15mg/kg ÷ 1.8 = 8mg/kg (HED)
Крыса — человек: 25mg/kg ÷ 6.2 = 4 mg/kg (HED)
Обезьяна — человек: 50mg/kg ÷ 3.1 = 16mg/kg (HED)
Но HED это не финишная точка, ведь как показано выше этот тип дозировки может сильно разниться от вида к виду, так как же, наконец, вычислить дозу для человека?
Берем HED, вычисленную для наиболее подходящего, в каждом конкретном случае вида. Если кратко, то обычно самый подходящий вид, это тот для которого вычисленная HED минимальна, в примере выше это крыса. Однако если копнуть чуть глубже, мы столкнемся с тем, что существуют факторы влияющие на выбор того самого вида: (1) разница в абсорбции, распределении в тканях, метаболизме, выделении лекарства и (2) гипотезы или предыдущие исследования, позволяющие предположить, что конкретный вид является наиболее предпочтительным в данном случае.
Определяющим аспектом для некоторых препаратов может являться способность конкретного вида к экспрессии соответствующих рецепторов или эпитопов. Затем разделив выбранную HED на фактор безопасности мы получим MRSD. Исторически сложилось, что фактор безопасности равен 10, однако он может быть, как увеличен, так и понижен, в зависимости от имеющихся данных.
В качестве примера можно взять противоэпилептический препарат Прегабалин, Pfizer в своем MSDS приводит NOAEL дозировку для обезьян 100 mg/kg, что транслируется в 32 mg/kg(HED), или 3.2mg/kg(MRSD). Примечательно, что Европейское медицинское агентство приводит дозировки для первой фазы клинических исследований в диапазоне 5-300mg, однако мне не удалось найти отчеты, в которых бы были упомянуты дозировки ниже, чем 25mg.
Вот так выглядит схема, рекомендованная FDA для определения MRSD в исследованиях на людях.
Конечно, подход, описанный в этой статье далеко не единственный, существуют иные методы, в том числе, основанные на построении фармакологических моделей, но это тема отдельного разговора, которую я постараюсь развить если этот материал покажется читателям интересным.
Литература:
1) A simple practice guide for dose conversion between animals and human
J Basic Clin Pharm. March 2016-May 2016; 7(2): 27–31.
2) MSDS for Lyrica tablets Pfizer
3) Dose translation between laboratory animals and human in preclinical and clinical phases of drug development.
Drug Dev Res. 2018 Oct 21. doi: 10.1002/ddr.21461. [Epub ahead of print]
4) www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf