«Апдейт от автора: десять лет спустя, эти дебаты всё ещё не утихли. Теперь совершенно очевидно, что «мусорная ДНК» является некорректным названием, но что касается её непосредственной функции консенсус так и не достигнут.»
Если Вы имеете в виду de novo моделирование, когда структура не известна, то вряд ли получится — вторичную структуру не всегда можно точно предсказать, у боковых цепей бывает множество ротамеров, то есть там куча технических нюансов не позволят «моделировать» вручную — хотя это было бы очень круто и замечательно.
Если же речь о демонстрации фолдинга белка с уже известной структурой — то почему бы и нет!
Интересная идея — думаю, что-то подобное можно реализовать, и это было бы круто. Белки — на самом деле динамичные молекулы: с одной стороны тепловое движение, подвижность длинных боковых цепей аминокислот на поверхности. С другой стороны, многие белки (например, регуляторы) во время работы совершают движения доменов, я уж не говорю про моторные белки, чья прямая функция — двигаться. Тут было бы интересно именно физическое движение модели сделать, как мне кажется. Пока что максимум, который я видел — ручное засовывание малой молекулы гема в карман гемоглобина. Хотя игрой света тоже можно что-нибудь продемонстрировать скорей всего — гидролиз АТФ какой-нибудь, скажем.
Да, идея классная — только реализовать её технически сложней, чем просто модель одной молекулы белка напечатать. Придётся вначале мембрану со всеми белками смоделировать — насколько мне известно, тривиальных и лёгких путей сделать это не существует. Зато интересно — challenge, как сейчас говорят. Нечто отдалённо похожее продают ребята из 3D Molecular Designs — www.3dmoleculardesigns.com/Education-Products/Molecules-of-Life-Collection.htm, но у них все молекулы по отдельности, а не вместе.
Про бета-цепи — поверьте биохимику, это точно распространенное скелетное изображение двойной спирали ДНК (в правой нижней четверти модели). Бета-цепи складываются в бета-лист и это ну совсем не он. Бета-лист можно разглядеть в самой задней части модели молекулы, далеко сзади, его там плохо, но видно.
У фагов 2 проблемы: очень узкая специфичность (фаг может заражать даже не один вид бактерий, а лишь штамм / несколько штаммов — в отличие от антибиотиков широкого спектра действия. Соответственно, нужно точно выяснить, какой штамм у пациента, есть ли к нему фаг…) и развитие устойчивости бактерии к фагу. Я ни разу не видел, чтобы за 18 часов при рассеивании газона бактерий и заражения фагом не появилось несколько устойчивых к нему колоний. На терапию фагами были большие надежды в 60х-80х, но сейчас энтузиазм близок к нулю, насколько я понимаю — не оправдалось.
Понимаю, что биологов просили не читать, но тем не менее ;)
Написано вроде хорошо. Интересная фраза о том, что «Последовательность ДНК определяет последовательность белка». Так-то наоборот, белок транслируется с матрицы РНК, скопированной (транскрибированной) с ДНК. Однако, с эволюционной точки зрения, эффект оказывают именно изменения в белке (и они являются значащими для отбора, хотя изначально мутация должна произойти в ДНК), поэтому в весьма переносном и метафорическом смысле можно сказать, что последовательность ДНК определяется «белком». Но в прямом смысле — утверждение не верно.
Не заметил ссылки на классиков — Кунина и Гальперина. У них же прекраснейший обзор по этим методам, плюс все-таки одни из отцов-основателей (Sequence — Evolution — Function. Computational Approaches in Comparative Genomics. Eugene V Koonin and Michael Y Galperin, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20260/ )
И, пожалуйста, откройте тайну — какую аминокислоту обозначает «B» в тетрапептиде «HABR» в самом начале статье? ;) (я-то думал, что символ «B» не используется ни для одной аминокислоты, а на рисунке изображен HADR, насколько вижу :) )
Уважаемые, а нельзя пересмотреть модель коммуникации между клиентом и репетитором, чтобы договориться об оплате в обход сайта было технически невозможно? Скажем, запретить обмен сообщениями в свободной форме, а вместо этого сделать возможность посылать несколько типов стандартных запросов через фиксированные формы — запрос на изменение времени занятия и тд? Детали, важные для репетитора — уровень английского и тд, тоже передавать через фиксированные формы в стандартизованном виде.
Это все понятно, просто в первом Вашем утверждении говорится о неразрушающей пробоподготовке как преимуществе метода, а второе утверждение говорит о том, что для органики пробоподготовка очень даже разрушающая. Противоречие-с.
В Англии гражданским запрещено _любое_ оружие (ладно, охотничье разрешено с лицензией). Здесь нет травматов/баллончиков/прочего. Поэтому запрет на напечатанное оружие — просто малая часть общей политики, когда у населения не должно быть никаких средств нападения (и самозащиты заодно).
Просто у программиста из статьи адекватная картина мира. Будучи биологом я знаю одно: любой тест дает какое-то количество ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов. Соответственно, любую важную информацию типа страшного диагноза, нужно подтвердить независимыми методами. Или опровергнуть :)
Ты первым заметил :) Ализар, это точно надо исправить. Да, белок-кодирующих участков 20-50 тысяч, смотря как считать (например, считать ли варианты гена отдельными генами или нет). Откуда взялся миллион, мне непонятно.
Про наследственность, изменчивость и отбор — все верно. Если они есть, какая-то эволюция будет. Весь вопрос в более тонких механизмах, которые работают в реальной биологии. В биологии очень сложно организованные системы выживают в сложных условиях среды (где нет однозначно заданной целевой функции), поэтому есть куча мелких нюансов в реальных механизмах эволюции. В генетических алгоритмах — есть четко определенная целевая функция, «хромосома» особей организована очень просто — система является очень простой моделью.
В результате в генетических алгоритмах используется очень упрощенное представление, которое вряд ли является хорошей моделью для реальных биологических процессов, но оно является достаточно хорошим для решения задач оптимизации, поиска пути на графах и тд. Я не думаю, что внесение в генетические алгоритмы дополнительных параметров, приближающих модель к реальной биологической эволюции, улучшит способность алгоритма решать вычислительные задачи — скорее ухудшит из-за возрастания требований к вычислительным ресурсам.
Например, есть области генома, в которых мутации происходят чаще, в других — реже. Это связано не столько с отбором, сколько напрямую с локальной структурой ДНК — в некоторых местах ошибки при репликации возникают чаще, чем в других. Понятно, что все эти тонкости не учитываются в генетических алгоритмах. Есть регуляторные участки ДНК — мутации в них не меняют структуры белков, но меняют уровень или время и место синтеза одного или нескольких белков. Это важно для реальной эволюции, но не важно для решения оптимизационных задач генетическими алгоритмами.
Сейчас становится понятно, что мутаций (SNP и прочее) много. Однако большинство из них — нейтральны для данных условий среды. Только вот условия среды порой меняются, и тогда нейтральные мутации уже становятся значимыми — дают преимущество, или наоборот. По современному представлению, эволюция работает примерно так. Есть популяция — набор особей, живущих в одном месте и скрещивающихся. Эта популяция является по сути пулом генетической информации, в котором есть множество вариантов одного и того же гена, чаще всего эти отличия нейтральны или минорны, но есть и существенно отличающиеся варианты. Дальше начинаются новые уровни сложности, связанные с комбинаторикой: один ген влияет на много признаков, каждый признак определяется несколькими генами, но отбор идет по признакам, а не генам!
В результате у конкретных особей возможны очень интересные игры, основанные на комбинациях. Например, мутация гена А — условно «смертельна», мутация другого гена Б — «смертельна», а комбинация А и Б — прекрасно жизнеспособна. Поэтому даже «плохие» гены остаются в популяции, есть рецессивные признаки и так далее. Если же условия среды меняются, то нейтральные ранее признаки становятся значащими, «плохие» для старых условий гены могут стать «полезными» в новых — изменение условий приводит к интенсивному изменению генетического пула. Пул — штука динамическая, меняется со временем — меняются соотношения разных вариантов генов. Эволюция — это процесс, происходящий со всем пулом, а не с отдельными особями-носителями конкретных вариантов генов. Нужно поддержание разнообразия генетического пула — иначе популяция не сможет пережить изменение условий среды. Собственно, у природы и нет задачи вывести наиболее приспособленного «супермена» — приспособленный к одним условиям «супермен» окажется инвалидом в новых измененных условиях. В реальной природе среда меняется достаточно часто, так что некое «равновесное» состояние для популяции может никогда и не наступить — изменение условий выбивает систему из равновесия, запуская новый виток приспособления — это и есть эволюция.
Изменение условий можно сравнить с изменением целевой (оценочной) функции — однако для реальных задач, решаемых генетическими алгоритмами, такое изменение вряд ли будет полезно :) Тут и проявляется разница биологической эволюции и генетических алгоритмов — генетическому алгоритму нужно конкретное решение конкретной задачи — то есть особь с максимально высокой оценкой. Биологической же эволюции скорее нужно сформировать такую популяцию, в которой будут находиться особи, получающие какую-то разумную оценку на разных оценочных функциях :) Хотя последняя фраза не совсем корректна, эволюции ничего не надо, просто есть вектора изменчивости и вектора отбора, которые могут сами меняться и при этом они куда-то тащат сложную систему.
Я абсолютно согласен, что все эти сложности не нужны для решения реальных задач типа поиска на графах. Однако отсутствие этих сложностей в генетических алгоритмах не позволяет назвать их хорошими моделями для биологической эволюции. Это крайне упрощенные модели для решения гораздо более простых задач, чем превращение бактерии в человека :)
Критика от биолога — извиняюсь за занудство, но вижу подобные ошибки уже не в первый раз и поэтому решил высказаться :)
С одной стороны, я понимаю, что целью этой лекции не является детальное объяснение теории эволюции — целью являются генетические алгоритмы. С другой стороны, первую часть лекции автор говорит именно о биологической эволюции, «развенчивая» мифы и тд. К изложению генетических алгоритмов вопросов нет, вопросы есть к изложению теории эволюции.
Во-первых, изложение теории эволюции очень поверхностное, на уровне конца 19 века :) Про 20й век забыли, не упомянут, например, ключевой для современного понимания эволюции нейтрализм Кимуры, опущен самый важный акцент СТЭ — единицей эволюции является популяция, а не особь (возможно, потому что в генетических алгоритмах эволюционируют именно особи — что является еще одной иллюстрацией того, что генетические алгоритмы весьма далеки от механизмов реальной биологической эволюции)
К вопросу о наблюдении эволюции — то, что микроэволюция наблюдается за 16-18 часов, например, на фагах, это абсолютная правда. А макроэволюция уже тоже наблюдается? ;)
В «минутку мракобесия» набраны какие-то старые стереотипы. Есть же по-настоящему интересные проблемы, например: переходит ли большое количество микроэволюционных событий в полноценную макроэволюцию (образование новых родов, например)? Плюс старая проблема эволюции сложных систем (irreducible complexity и все такое).
Еще есть вопрос численных оценок времени, требуемого для эволюции. Если кратко, сейчас можно оценить, с одной стороны, частоту мутаций (количество мутаций за единицу времени), с другой — необходимое число мутаций для того, чтобы образовалась разница между геномами двух достаточно далеких друг от друга организмов. Дальше делается численная оценка времени, необходимого для такой эволюции — и она никак не совпадает с наблюдаемой, разрыв в несколько порядков. Пичалька. То-ли считаем неправильно (хотя peer-reviewers прокол найти не могут), то-ли есть неизвестные науке механизмы, ускоряющие эволюцию, то-ли Творец все-таки существует :)
«Самый сильный рождает самого сильного» — это уже ламаркизм чистой воды :) Фенотип, безусловно, определяется генотипом (плюс окружающей средой). Мейоз, рекомбинация, два родителя, полигенное наследование многих признаков, эпигенетика и все такое — в результате и у самого сильного может оказаться слабоватое потомство. Плюс в биологии эволюционирует все-таки популяция (как некий генетический пул, распределенный между многими особями), а не сами особи, в отличие от генетических алгоритмов.
Подытожу: автор говорит о теории эволюции с целью подвести слушателей к идее генетических алгоритмов. Так как генетические алгоритмы построены на принципах, заметно отличающихся от современного понимания принципов и механизмов эволюции, то и рассказ о биологической эволюции получился не очень корректным. Что с этим делать, непонятно — вроде как, на самом деле, глупо вначале говорить вначале об одних принципах для биологической эволюции, а потом говорить, что генетические алгоритмы построены на немного других принципах. Если же оставлять рассказ об эволюции в текущей форме — он получается некорректным с научной точки зрения, эволюция работает слегка по-другому.
Например, в Англии фотографию никогда не цепляют к CV, за исключением случаев, когда это явно требуют (на специфические вакансии, когда внешность важна). Когда шеф получил заявку от московской девочки с прицепленной фоткой, он побежал ко мне спрашивать — это девочка неадекватна, или это в России так принято? :)
Я к тому что разные социумы — разные требования, это надо знать и иметь в виду. Здесь все вопросы, касающиеся внешности, решатся во время интервью.
Параллелизм мышления — мне то же самое сразу в голову пришло: чтобы опровергнуть гипотезу, пункт наименьшего числа голосов должен набрать не наименьшее число, а лучше всего наибольшее :)
Вопрос решили в 2012 году, определив функции (как и предполагалось ранее, регуляторные) для 80% генома: www.nature.com/articles/nature11247
Если же речь о демонстрации фолдинга белка с уже известной структурой — то почему бы и нет!
Про бета-цепи — поверьте биохимику, это точно распространенное скелетное изображение двойной спирали ДНК (в правой нижней четверти модели). Бета-цепи складываются в бета-лист и это ну совсем не он. Бета-лист можно разглядеть в самой задней части модели молекулы, далеко сзади, его там плохо, но видно.
Написано вроде хорошо. Интересная фраза о том, что «Последовательность ДНК определяет последовательность белка». Так-то наоборот, белок транслируется с матрицы РНК, скопированной (транскрибированной) с ДНК. Однако, с эволюционной точки зрения, эффект оказывают именно изменения в белке (и они являются значащими для отбора, хотя изначально мутация должна произойти в ДНК), поэтому в весьма переносном и метафорическом смысле можно сказать, что последовательность ДНК определяется «белком». Но в прямом смысле — утверждение не верно.
Не заметил ссылки на классиков — Кунина и Гальперина. У них же прекраснейший обзор по этим методам, плюс все-таки одни из отцов-основателей (Sequence — Evolution — Function. Computational Approaches in Comparative Genomics. Eugene V Koonin and Michael Y Galperin, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20260/ )
И, пожалуйста, откройте тайну — какую аминокислоту обозначает «B» в тетрапептиде «HABR» в самом начале статье? ;) (я-то думал, что символ «B» не используется ни для одной аминокислоты, а на рисунке изображен HADR, насколько вижу :) )
сочетается с:
В результате в генетических алгоритмах используется очень упрощенное представление, которое вряд ли является хорошей моделью для реальных биологических процессов, но оно является достаточно хорошим для решения задач оптимизации, поиска пути на графах и тд. Я не думаю, что внесение в генетические алгоритмы дополнительных параметров, приближающих модель к реальной биологической эволюции, улучшит способность алгоритма решать вычислительные задачи — скорее ухудшит из-за возрастания требований к вычислительным ресурсам.
Например, есть области генома, в которых мутации происходят чаще, в других — реже. Это связано не столько с отбором, сколько напрямую с локальной структурой ДНК — в некоторых местах ошибки при репликации возникают чаще, чем в других. Понятно, что все эти тонкости не учитываются в генетических алгоритмах. Есть регуляторные участки ДНК — мутации в них не меняют структуры белков, но меняют уровень или время и место синтеза одного или нескольких белков. Это важно для реальной эволюции, но не важно для решения оптимизационных задач генетическими алгоритмами.
Сейчас становится понятно, что мутаций (SNP и прочее) много. Однако большинство из них — нейтральны для данных условий среды. Только вот условия среды порой меняются, и тогда нейтральные мутации уже становятся значимыми — дают преимущество, или наоборот. По современному представлению, эволюция работает примерно так. Есть популяция — набор особей, живущих в одном месте и скрещивающихся. Эта популяция является по сути пулом генетической информации, в котором есть множество вариантов одного и того же гена, чаще всего эти отличия нейтральны или минорны, но есть и существенно отличающиеся варианты. Дальше начинаются новые уровни сложности, связанные с комбинаторикой: один ген влияет на много признаков, каждый признак определяется несколькими генами, но отбор идет по признакам, а не генам!
В результате у конкретных особей возможны очень интересные игры, основанные на комбинациях. Например, мутация гена А — условно «смертельна», мутация другого гена Б — «смертельна», а комбинация А и Б — прекрасно жизнеспособна. Поэтому даже «плохие» гены остаются в популяции, есть рецессивные признаки и так далее. Если же условия среды меняются, то нейтральные ранее признаки становятся значащими, «плохие» для старых условий гены могут стать «полезными» в новых — изменение условий приводит к интенсивному изменению генетического пула. Пул — штука динамическая, меняется со временем — меняются соотношения разных вариантов генов. Эволюция — это процесс, происходящий со всем пулом, а не с отдельными особями-носителями конкретных вариантов генов. Нужно поддержание разнообразия генетического пула — иначе популяция не сможет пережить изменение условий среды. Собственно, у природы и нет задачи вывести наиболее приспособленного «супермена» — приспособленный к одним условиям «супермен» окажется инвалидом в новых измененных условиях. В реальной природе среда меняется достаточно часто, так что некое «равновесное» состояние для популяции может никогда и не наступить — изменение условий выбивает систему из равновесия, запуская новый виток приспособления — это и есть эволюция.
Изменение условий можно сравнить с изменением целевой (оценочной) функции — однако для реальных задач, решаемых генетическими алгоритмами, такое изменение вряд ли будет полезно :) Тут и проявляется разница биологической эволюции и генетических алгоритмов — генетическому алгоритму нужно конкретное решение конкретной задачи — то есть особь с максимально высокой оценкой. Биологической же эволюции скорее нужно сформировать такую популяцию, в которой будут находиться особи, получающие какую-то разумную оценку на разных оценочных функциях :) Хотя последняя фраза не совсем корректна, эволюции ничего не надо, просто есть вектора изменчивости и вектора отбора, которые могут сами меняться и при этом они куда-то тащат сложную систему.
Я абсолютно согласен, что все эти сложности не нужны для решения реальных задач типа поиска на графах. Однако отсутствие этих сложностей в генетических алгоритмах не позволяет назвать их хорошими моделями для биологической эволюции. Это крайне упрощенные модели для решения гораздо более простых задач, чем превращение бактерии в человека :)
Лекции я бы с удовольствием почитал, но времени на постоянное чтение лекций нет :(
Если время появится, то приду, спасибо за приглашение! :)
С одной стороны, я понимаю, что целью этой лекции не является детальное объяснение теории эволюции — целью являются генетические алгоритмы. С другой стороны, первую часть лекции автор говорит именно о биологической эволюции, «развенчивая» мифы и тд. К изложению генетических алгоритмов вопросов нет, вопросы есть к изложению теории эволюции.
Во-первых, изложение теории эволюции очень поверхностное, на уровне конца 19 века :) Про 20й век забыли, не упомянут, например, ключевой для современного понимания эволюции нейтрализм Кимуры, опущен самый важный акцент СТЭ — единицей эволюции является популяция, а не особь (возможно, потому что в генетических алгоритмах эволюционируют именно особи — что является еще одной иллюстрацией того, что генетические алгоритмы весьма далеки от механизмов реальной биологической эволюции)
К вопросу о наблюдении эволюции — то, что микроэволюция наблюдается за 16-18 часов, например, на фагах, это абсолютная правда. А макроэволюция уже тоже наблюдается? ;)
В «минутку мракобесия» набраны какие-то старые стереотипы. Есть же по-настоящему интересные проблемы, например: переходит ли большое количество микроэволюционных событий в полноценную макроэволюцию (образование новых родов, например)? Плюс старая проблема эволюции сложных систем (irreducible complexity и все такое).
Еще есть вопрос численных оценок времени, требуемого для эволюции. Если кратко, сейчас можно оценить, с одной стороны, частоту мутаций (количество мутаций за единицу времени), с другой — необходимое число мутаций для того, чтобы образовалась разница между геномами двух достаточно далеких друг от друга организмов. Дальше делается численная оценка времени, необходимого для такой эволюции — и она никак не совпадает с наблюдаемой, разрыв в несколько порядков. Пичалька. То-ли считаем неправильно (хотя peer-reviewers прокол найти не могут), то-ли есть неизвестные науке механизмы, ускоряющие эволюцию, то-ли Творец все-таки существует :)
«Самый сильный рождает самого сильного» — это уже ламаркизм чистой воды :) Фенотип, безусловно, определяется генотипом (плюс окружающей средой). Мейоз, рекомбинация, два родителя, полигенное наследование многих признаков, эпигенетика и все такое — в результате и у самого сильного может оказаться слабоватое потомство. Плюс в биологии эволюционирует все-таки популяция (как некий генетический пул, распределенный между многими особями), а не сами особи, в отличие от генетических алгоритмов.
Подытожу: автор говорит о теории эволюции с целью подвести слушателей к идее генетических алгоритмов. Так как генетические алгоритмы построены на принципах, заметно отличающихся от современного понимания принципов и механизмов эволюции, то и рассказ о биологической эволюции получился не очень корректным. Что с этим делать, непонятно — вроде как, на самом деле, глупо вначале говорить вначале об одних принципах для биологической эволюции, а потом говорить, что генетические алгоритмы построены на немного других принципах. Если же оставлять рассказ об эволюции в текущей форме — он получается некорректным с научной точки зрения, эволюция работает слегка по-другому.
Как-то так…
Я к тому что разные социумы — разные требования, это надо знать и иметь в виду. Здесь все вопросы, касающиеся внешности, решатся во время интервью.